Bakgrunn og hensikt med subanalysen:

Behandling av pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) og samtidig nedsatt nyrefunksjon er krevende grunnet risiko for ytterligere forverring av nyrefunksjonen, især etter akutt dekompensert hjertesvikt. Denne subanalysen søkte å belyse betydning av nedsatt nyrefunksjon (eGFR ≥30 til <60 ml/min/1,73 m2) på tidlig oppstart, opptitrering og tolerabilitet av Entresto i hemodynamisk stabiliserte HFrEF-pasienter innlagt pga. akutt dekompensering.

Studiepopulasjon og -design:

TRANSITION-studien inkluderte voksne pasienter (≥ 18 år) som var innlagt grunnet en akutt dekompensasjonshendelse (de novo hjertesvikt eller forverring av kronisk hjertesvikt), med LVEF ≤40 %, NYHA-klasse II til IV, og systolisk blodtrykk ≥ 100 mm Hg ved screening. Studiedeltakerne ble randomisert 1:1 til oppstart av Entresto enten under innleggelsen eller etter utskrivning. Pasientene mottok behandling med Entresto i 10 uker fra randomisering og ble fulgt i ytterligere 16 uker. Pasienter med eGFR <30 ml/min/1,73m² ved baseline var ekskludert fra studien.

I denne subanalysen ble HFrEF-pasienter innlagt grunnet akutt hjertesvikt med samtidig nedsatt nyrefunksjon (eGFR ≥30 til <60 ml/min/1,73 m2), heretter kalt subgruppe nyresykdom (n=476) sammenliknet med pasienter med bevart nyrefunksjon (eGFR >60 ml/min/1,73m2) ved baseline, heretter kalt subgruppe ikke-nyresykdom (n=483).

 

Endepunkter:

Primært endepunkt:

• Andel av pasienter som oppnådde måldosen av Entresto (97/103 mg to ganger daglig (bid)) 10 uker etter randomisering, uavhengig av doseendringer eller avbrudd samt tidspunkt for oppstart

Sekundære endepunkter:

• Andel av pasienter som oppnådde og opprettholdt dosering på 49/51 mg og/eller 97/103 mg bid i ≥ 2 uker i løpet av behandlingsperioden på 10 uker.
• Andel av pasienter som oppnådde en hvilken som helst dosering av Entresto i ≥ 2 uker i løpet av behandlingsperioden på 10 uker.
• Rate av permanent diskontinuering av Entresto grunnet bivirkninger i løpet av behandlingsperioden på 10 uker.
• Tid til første reinnleggelse uansett årsak og hjertesviktrelatert reinnleggelse i løpet av 26 uker fra utskrivning etter indeksinnleggelsen.

Prespesifisert eksploratorisk endepunkt:

• Endring i biokjemiske markører for myokardveggstress og myokardskade (NT-proBNP og høysensitiv troponin T (hsTnT)). Biomarkørene ble målt etter hemodynamisk stabilisering ved randomisering, ved utskrivelse og 4 og 10 uker etter randomisering.

Sikkerhetsendepunkter:

Vitale tegn, laboratoriemålinger og bivirkninger rapportert i løpet av studieperioden ble evaluert i begge studiegruppene. Bivirkninger av spesiell interesse inkluderte hypotensjon, hyperkalemi, nedsatt nyrefunksjon og angioødem. Bivirkninger var investigatorrapporterte.

Resultater:

Primærendepunkt: Måldosen av Entresto (97/103 mg bid) ble ved uke 10 oppnådd hos 41,9 % av pasienter med nyresykdom og 54,3 % av pasienter uten nyresykdom (p<0,001):

Det var ingen signifikant forskjell på andelen pasienter som oppnådde måldose ved uke 10 mellom gruppen som fikk oppstart av Entresto under innleggelse og gruppen som fikk oppstart etter utskrivning:

Endring i eGFR fra baseline:

Behandling med Entresto var assosiert med større forbedring i eGFR i subgruppen med nyresykdom enn i subgruppen uten nyresykdom (endring fra baseline LS mean 4,1 ml/min/1,73m², 95 % KI 2,2-6,1; p<0,001).

Endring i biokjemiske hjertemarkører fra baseline:

Biokjemiske hjertemarkører ble signifikant forbedret i både nyresykdom- og ikke-nyresykdom subgruppen, dog var forbedringen større i subgruppen uten nyresykdom:

Resultater – Sikkerhet og tolerabilitet:

• Andelen pasienter som avbrøt behandlingen med Entresto grunnet bivirkninger i løpet av de 10 behandlingsukene var 9,1 % i subgruppen med nyresykdom og 2,5 % i subgruppen uten nyresykdom (p<0,001)
• De hyppigst rapporterte bivirkningene i både nyresykdom- og ikke-nyresykdom subgruppen var hyperkalemi, hypotensjon og hjertesvikt.
• Nyresykdom ved baseline var assosiert med økt forekomst av hyperkalemi og hjertesvikt.
• I løpet av behandlingsperioden på 10 uker ble det rapportert hyppigere nyrerelaterte bivirkninger i nyresykdom subgruppen enn i ikke-nyresykdom subgruppen.
• Man så ingen vesentlig forskjell i forekomst av bivirkninger i gruppen som hadde oppstart av Entresto under sykehusinnleggelsen sammenliknet med gruppen som hadde oppstart etter utskrivning.

Konklusjon:

De fleste pasientene med HFrEF og samtidig nyresykdom innlagt for akutt hjertesvikt tolererte oppstart av Entresto under sykehusinnleggelsen og viste signifikant bedring i eGFR og hjertebiomarkører fra baseline til uke 4, noe som vedvarte gjennom studiens varighet.

Tatt i betraktning den dokumenterte nytten av Entresto hos pasienter med HFrEF, bør ikke samtidig nedsatt nyrefunksjon hindre klinikere i å initiere Entresto tidlig etter hemodynamisk stabilisering av en akutt dekompensering, samt sørge for opptitrering til høyeste tolerte dose.

Dog bør man være oppmerksom på en økt mottakelighet for hyperkalemi og skrøpelighet hos enkelte av HFrEF-pasientene med nedsatt nyrefunksjon. Hos disse kan en langsommere og mer gradvis opptrapping av Entresto være formåltjenlig, i sær umiddelbart etter utskrivelse fra sykehus. 

Referanser:

1. Wachter R, Senni M, Belohlavek J et al. Initiation of sacubitril/valsartan in haemodynamically stabilised heart failure patients in hospital or early after discharge: primary results of the randomised TRANSITION study. Eur J of heart failure (2019), 21, 998-1007
2. Straburzynska-Migaj E, Senni M, Wachter W et al; Early Initiation of Sacubitril/Valsartan in Patients With Acute Heart Failure and Renal Dysfunction: An Analysis of the TRANSITION Study. J of Card Fail. 2024 Mar;30(3):425-435