Intervju

Marton König om vaksinasjon av MS-pasienter ved bruk av Kesimpta® (ofatumumab) og høyeffektiv sykdomsmodulerende behandling.

Hos personer med nedsatt immunforsvar, slik som personer med multippel sklerose (MS), vil jevnlige vaksinasjoner være en viktig del av pasientbehandlingen. Bakterielle og virale infeksjoner har vist seg å kunne gi økt risiko for attakker og akselerere progresjonen av multippel sklerose.¹

Vi tok en prat med Marton König, nevrolog og postdoktor ved Oslo universitetssykehus og Universitetet i Oslo. Han er også prosjektleder for NevroVAX-studien. NervoVAX er en nasjonal studie som kartlegger vaksineresponser hos MS-pasienter. Studien utføres i samarbeid mellom Oslo universitetssykehus, Akershus universitetssykehus, Haukeland universitetssykehus, Sørlandet sykehus, Norsk MS-register og Biobank, Folkehelseinstituttet og MS-forbundet.

Hva inspirerte deg til å fokusere forskningen din på multippel sklerose (MS) og hva opptar deg mest om dagen?

Mitt fokus på akkurat MS og nevroimmunologi skyldes like mye tilfeldighet som beundring av feltet. Som medisinstudent mente jeg nok at det var uten tvil nervesystemet og immunsystemet som var mest krevende å forstå. I dag mener jeg at det er nettopp disse to systemene, og ikke minst deres komplekse samspill, som er verdens kuleste ting.

Har du hatt noen personlige mentorer som har vært viktige for deg i valg av spesialisering?

Ja, absolutt. Jeg er en som motiveres og drives av mennesker jeg kan se opp til, slik har det alltid vært. Etter å ha studert i to land, vært i spesialisering i to felt og jobbet på flere sykehus, har jeg hatt – og har fortsatt - flere mennesker jeg setter svært stor pris på og ser opp til, hver dag. Jeg håper jeg kan bli en slik mentor for andre en dag.

Kan du gi en kort oversikt over NevroVAX-vaksinestudien og dens primære mål?

Hovedmålet med studien er å kartlegge vaksineresponser blant mennesker med MS. Ved å erverve slik kunnskap kan vi gi bedre vaksineråd, og på denne måten øke sikkerheten av behandlingene vi gir.

Kunnskapen vi får kan virke på flere måter og kan danne en litt morsom «kunnskapssirkel»: Vaksiner er et av medisinhistoriens mest effektive verktøy for å forebygge smittsomme sykdommer. Globalt sett er studier på utvikling, forbedring og optimal bruk av vaksiner ekstremt viktige for å kontrollere epidemier og pandemier, redusere sykdomsbyrde og hindre dødsfall. Å forstå og forbedre vaksineresponser er dermed avgjørende for forebyggende medisin. Når det kommer til vaksineresponser, blir det stadig viktigere å forstå hvorfor noen individer reagerer bedre enn andre, og hvorfor enkelte opplever bivirkninger.

Dette handler om immunologisk variabilitet, genetikk, alder, komorbiditeter og miljøfaktorer. Et dypere innblikk i slike mekanismer kan bidra til å skreddersy vaksineanbefalinger, optimalisere doseintervaller eller utvikle mer målrettede vaksiner, noe som bringer oss nærmere presisjonsmedisin. MS er en autoimmun sykdom som påvirker sentralnervesystemet. Den er ikke smittsom på samme måte som de sykdommene man normalt vaksinerer mot, men studiet av MS gir innsikt i hvordan immunforsvaret kan “vri seg” mot kroppens eget vev. Bedre forståelse av MS kan belyse grunnleggende immunologiske prinsipper og hjelpe til med å designe terapeutiske intervensjoner, ikke bare mot MS, men også mot andre autoimmune sykdommer. Dermed kan forskning på MS gi indirekte gevinster for forståelse av vaksineresponser og potensielt påvirke vurderinger rundt vaksiners sikkerhet hos MS-pasienter.

Anbefales den årlige influensavaksinen for MS-pasienter på høyeffektiv behandling, slik som ofatumumab?

Vi (dvs. NevroVAX & Nasjonalt kompetansenettverk for multippel sklerose) anbefaler vaksinasjon mot sesonginfluensa for alle personer over 18 år med MS. Grunnen til en så bred anbefaling er at influensasykdom kan gi økt risiko for attakker og sykdomsprogresjon hos personer med MS.

Kan du gi noen råd rundt optimalt tidspunkt for vaksinering hos MS-pasienter som starter eller allerede er på behandling med høyeffektiv behandling, og har du noe data som understøtter anbefalingene?

Det optimale tidspunktet for vaksinering generelt er avhengig av individuelle faktorer (alder, kjønn, andre sykdommer, medikamenter i bruk, osv.) og den vaksinen som gis.

Hvordan vil antistoffproduksjon påvirke en pasient som har stått på anti-CD20 behandling over tid?

Anti-CD20-behandling retter seg spesifikt mot CD20-molekylet på overflaten av modne B-celler. Dette fører til reduksjon av sirkulerende B-celler, inkludert deres forløpere til plasmaceller (plasmablastene). Plasmaceller derimot, som er hovedansvarlig for antistoffproduksjon, uttrykker normalt ikke CD20 og blir dermed ikke direkte angrepet av anti-CD20-antistoffer. I teorien vil ikke eksisterende plasmaceller og deres antistoffproduksjon bli umiddelbart påvirket av behandlingen.

I en tidlig fase av behandlingen er det ofte relativt liten effekt på allerede etablerte plasmaceller og den eksisterende antistoffmengden. Dette betyr at pasienten fortsatt har et nivå av antistoffer i sirkulasjonen, spesielt de som er produsert av langlivede plasmaceller i benmargen. Derfor kan man i en periode ha tilnærmet normale immunoglobulinnivåer og opprettholdte forsvarsmekanismer mot infeksjoner man allerede er immunisert mot. Over tid, etter gjentatte eller langvarige behandlingskurer, vil mangel på B-celler svekke rekrutteringen av nye plasmaceller.

Når gamle plasmaceller gradvis dør ut og ikke erstattes av nye, kan den totale mengden antistoffer falle. Dette kan føre til en gradvis reduksjon i immunoglobulinnivåene, spesielt IgG og IgM, og kan gjøre pasienten mer mottakelig for visse infeksjoner. Pasienter som står på langvarig anti-CD20-behandling kan utvikle hypogammaglobulinemi. På grunn av dette er overvåking av immunoglobulinnivåer hos pasienter på langvarig anti-CD20-behandling viktig. Ved vedvarende hypogammaglobulinemi bør en vurdere håndtering av dette (for eksempel med intravenøs immunglobulintilførsel). Pasientene kan også ha endret respons på vaksiner, spesielt nye vaksiner de ikke tidligere har blitt eksponert for, siden den afferente (antigenspesifikke) B-celle-responsen er svekket. Dette er grunnen til at mange anbefales å vaksinere seg før oppstart av anti-CD20-behandling. Det er imidlertid viktig å understreke at selv om den antistoffmedierte vaksineresponsen er svekket tyder mye på at den cellulære responsen, den som utøves hovedsakelig av T-lymfocytter, er intakt. Under pandemien har vi sett at vår oppmerksomhet rettet mot den antistoffmedierte responsen kastet litt for store skygger på den cellulære responsen, som ser ut til å være altså både intakt og viktig hos mennesker som mottar anti-CD20 behandling.

Hvordan bør MS-pasienter på ofatumumab forholde seg til COVID-19-vaksinering? Er det noen spesielle hensyn klinikere bør vite om? Noen forskjeller i respons mellom ulike vaksiner? 

Vi anbefaler vaksinasjon mot covid-19 (i sesong) til personer over 18 år med MS som har minst en av følgende risikofaktorer:

• Alder > 65 år
• Pågående sykdomsbegrensende (immunmodulerende) behandling
• Gjennomført stamcellebehandling (aHSCT) siste to år
• Gravid etter 12. svangerskapsuke
• Høy grad av nevrologisk invaliditet (EDSS > 4)
• Har andre risikofaktorer, definert av Folkehelseinstituttet

Har du noen råd til helsepersonell når de informerer MS-pasienter om vaksinering? 

På generell basis vil jeg råde helsepersonell til å gi MS-pasienter klar, oppdatert og individuelt tilpasset informasjon om vaksiner, understreke viktigheten av forebygging av infeksjoner og tilrettelegge for optimal timing av vaksinering i forhold til MS-behandlingen. Enda viktigere er å søke råd dersom man er usikker. Aktuelle vaksineråd er tilgjengelige på nettsiden til NevroVAX 

Hvilke forskningsområder eller samarbeidsprosjekter mener du er viktig fremover for å forstå samspillet mellom høyeffektiv MS-behandling og vaksinering? 

Dette kunne jeg snakket om i flere døgn, men jeg skal fatte meg i korthet her: Fremtidige forskningsområder bør fokusere på å forstå de immunologiske grunnmekanismene, kartlegge klinisk relevante biomarkører og innføre persontilpassede strategier for vaksinasjon av MS-pasienter på høyeffektiv behandling. Dette krever tett samarbeid mellom ulike medisinske disipliner, vaksineutviklere, internasjonale forskningsnettverk og pasientorganisasjoner. Et slikt samarbeid hadde kommet både pasienter, forskere og, på en indirekte måte, hele samfunnet til gode.

Til slutt, din forskningsgruppe har blitt tildelt 3,3 millioner fra DAM-stiftelsen for å undersøke effekten av antiviral behandling ved MS, basert på en studie som viser at kyssesykeviruset kan være en viktig årsak til utvikling av autoimmune sykdommer slik som MS². Kan vi håpe på en kur for MS i løpet av nærmeste fremtid? 

Å forutsi en fullstendig kur for MS er krevende, men det er grunn til både håp og optimisme. De siste par tiårene har vi sett en rivende utvikling innen MS-behandling, med stadig mer effektive og spesifikke medikamenter som bremser sykdomsutviklingen og i noen tilfeller nærmest stopper nye attakker. Dette var utenkelig for bare 30–40 år siden. Vi mangler imidlertid fortsatt en del: Selv om mange medisiner bremser sykdomsutviklingen og reduserer antallet attakker, finnes det fortsatt ingen behandling som fullstendig stopper eller helbreder MS. Pasientene må som regel forholde seg til en livslang sykdom med risiko for gradvis funksjonsnedsettelse. Mange av de tilgjengelige behandlingene er mest effektive i den attakkvise fasen av MS. For pasienter med progressiv MS er effekten langt mer begrenset, og det finnes få gode terapeutiske alternativer som effektivt stanser eller vesentlig reduserer den langsomme, vedvarende nevrodegenerasjonen. Selv om vi kan redusere betennelsen (inflammasjonen), mangler vi foreløpig gode legemidler som kan reparere myelinskader eller gjenopprette normal nervefunksjon. Regenerasjonsforskning pågår, men det er ennå ikke tilgjengelige, etablerte behandlinger som gjenoppbygger skadet vev i større grad. Det finnes også en stor individuell variasjon i hvordan pasienter responderer på ulike medikamenter. Verktøy for å forutsi hvem som vil ha nytte av hvilken behandling er fremdeles mangelfulle. I tillegg er moderne MS-medisiner ofte dyre, og tilgang til høyeffektive behandlinger kan variere basert på land, helsepolitikk og pasientens økonomiske situasjon. Dette kan skape urettferdighet i behandlingsmuligheter. Det er ikke meningen å fremstå negativ eller pessimist, jeg prøver å være heller realist.

Les mer om Nevrovax her: OUH - Nevrovax

NeuroTalks

Se webcastserien med norske og danske eksperter innen MS. Fra venstre: Rune Alexander Høglund (AHUS), Marton König (OUS), Trygve Holmøy (AHUS), Tobias Sejbæk (Esbjerg sykehus, Danmark), Rikke Bjerre Rosengren (Esbjerg sykehus, Danmark)

Se Webcast av Marton König som oppsummerer de pivotale studiene på effekt, sikkerhet og etterlevelse på ▼Kesimpta® (ofatumumab) her

Om Kesimpta^® (ofatumumab)

Kesimpta ble godkjent for behandling av relapserende multippel sklerose (RMS) av Det europeiske legemiddelkontoret (EMA) i 20213 og i Norge av Beslutningsforum 20. februar 2023.⁴ Kesimpta (ofatumumab) er en fullhuman og målrettet B-celleterapi. Kesimpta selvadministreres via en subkutan injeksjon ved bruk av en ferdigfylt sprøyte (autoinjektor Sensoready Pen®). Det er et anti-CD20 monoklonalt antistoff (mAb) som administreres subkutant ved månedlige injeksjoner. De første dosene gis i uke 0, 1 og 2, etterfulgt av påfølgende månedlige doser med start ved uke 4. Selvadministrering ved subkutan injeksjon i mage, lår eller ytterside overarm. Den første injeksjonen administreres under veiledning av helsepersonell. (SPC avsnitt 4.2).2 

Den selektive virkningsmekanismen og subkutane administrasjonen av Kesimpta tillater presis levering til lymfeknutene, hvor B-celledeplesjon ved MS er nødvendig.5 Prekliniske studier har vist at dette kan bevare B-cellene i milten.⁶

De hyppigst rapporterte bivirkningene ved Kesimpta^® inkluderer infeksjoner i øvre luftveier (39,4 %), systemiske injeksjonsrelaterte reaksjoner (20,6 %), reaksjoner på injeksjonsstedet (10,9 %) og urinveisinfeksjoner (11,9 %). Hyppigheten av alvorlige infeksjoner og maligniteter var tilsvarende mellom Kesimpta®- og teriflunomid-behandlede pasienter i fase 3-studiene (SPC avsnitt 4.8).² 

De hyppigst rapporterte bivirkningene i sikkerhetsanalysen over fire år var infeksjoner og infestasjoner (58,35 %).⁷ Ingen nye sikkerhetssignal ble identifisert. Gjennomsnittlig immunglobulin G-nivå (IgG) forble stabile og over nedre referanseverdi, også hos pasienter i nedre IgG-nivå ved baseline. Gjennomsnittlig serum-immunglobulin M-nivå (IgM) ble redusert, men forble over nedre referansenivå. ⁷ Det var ingen assosiasjon mellom fall i immunglobulinnivå og økt infeksjonsrisiko, inkludert alvorlige, over fire år med Kesimpta-behandling®.7 Over fire år sluttet henholdsvis 1 (0,1 %) og 60 (3,0 %) av pasientene på grunn av lave IgG og IgM-nivå.⁷

SPC Kesimpta avsnitt 4.4 Vaksiner² 

All immunisering skal foretas i henhold til retningslinjer for immunisering. Levende eller levende, svekkede vaksiner skal gis minst 4 uker før oppstart med ofatumumab, og inaktiverte vaksiner skal om mulig gis minst 2 uker før oppstart med ofatumumab. Ofatumumab kan interferere med effekten til inaktiverte vaksiner. Sikkerheten ved immunisering med levende eller levende, svekkede vaksiner etter behandling med ofatumumab, er ikke undersøkt. Vaksinering med levende eller levende, svekkede vaksiner anbefales ikke under behandling eller før B-celletallet er gjenopprettet etter seponering (se pkt. 4.5).²  Median tid til B-celletallet er gjenopprettet til nedre normalgrense (LLN, definert som 40 celler/µl) eller baselinenivå er 24,6 uker etter seponering av behandlingen ut fra data fra fase III-studier (SPC avsnitt 4.4).²

Se sikkerhetsprofilen til Kesimpta

1.  Loebermann M, Winkelmann A, Hartung HP, Hengel H, Reisinger EC, Zettl UK. Vaccination against infection in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2012;8(3):143-51. (In eng). DOI: 10.1038/nrneurol.2012.8.
2.  Direktoratet for medisinske produkter. Kesimpta® (ofatumumab) – preparatomtale (SmPC) [Internett]. Oslo: Direktoratet for medisinske produkter. Tilgjengelig fra: https://www.legemiddelsok.no/sider/Legemiddelvisning.aspx?pakningId=4a4e4994-df65-4fd0-ac38-40d47d350fa3&searchquery=ofatumumab&f=Han;MtI;Vir;ATC;Var;Mar;Mid;Avr;gen;par;&pane=0
3. Novartis. Novartis receives EU approval for Kesimpta® (ofatumumab), the first and only self-administered, targeted B-cell therapy for adult patients with relapsing multiple sclerosis [Internet]. 2021 Mar 30.  Tilgjengelig fra: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-eu-approval-kesimpta-ofatumumab-first-and-only-self-administered-targeted-b-cell-therapy-adult-patients-relapsing-multiple-sclerosis (hentet 18.november 2024)
4. Nye metoder. Beslutningsforum: MS-medisinen Kesimpta innføres Tilgjengelig fra: https://www.nyemetoder.no/aktuelt/beslutningsforum-ms-medisinen-kesimpta-innfores/ (hentet 18.november 2024)
5. Torres JB, et al. Distribution and efficacy of ofatumumab and ocrelizumab in humanized CD20 mice following subcutaneous or intravenous administration. Front Immunol. 2022 Jul 28;13:814064. doi: 10.3389/fimmu.2022.814064
6. Theil D, et al. Imaging Mass Cytometry and Single-Cell Genomics Reveal Differential Depletion and Repletion of B-Cell Populations Following Ofatumumab Treatment in Cynomolgus Monkeys. Front Immunol. 2019 Jun 20;10:1340. doi: 10.3389/fimmu.2019.01340. 
7. Hauser SL, et al. Efficacy and safety of four-year ofatumumab treatment in relapsing multiple sclerosis: The ALITHIOS open-label extension. Mult Scler. 2023 Sep 11:13524585231195346.